CNR: disabilità intellettive, un possibile approccio

Le disabilità intellettive sono spesso causate da difetti genetici. 

Un recente studio dell'Istituto di neuroscienze del Cnr di Milano, ha dimostrato che negli affetti dalla mutazione del gene TM4SF2, l'azione di una particolare molecola è in grado di migliorare l'attività cerebrale, favorendo il corretto transito cellulare del neurotrasmettitore glutammato. 

Il lavoro pubblicato su Cerebral Cortex.

I disordini dello sviluppo intellettivo si manifestano durante i primi anni di vita, provocando deficit cognitivi nell'ambito della socializzazione e delle capacità pratiche. Le cause più frequenti legate all'insorgenza di queste patologie sono i disturbi genetici, tra cui, le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X, come quelle che riguardano il gene TM4SF2. Questo gene reca l'informazione necessaria per la produzione della proteina TSPAN7, in assenza della quale vengono alterati numerosi processi cellulari, provocando squilibri intellettivi nella popolazione degli affetti.

Per esaminare la funzione di questa proteina, Luca Murru e Maria Passafaro dell'Istituto di neuroscienze del Cnr di Milano (In-Cnr), hanno condotto uno studio, pubblicato su Cerebral Cortex, utilizzando il topo come modello sperimentale. Sono stati generati animali mutanti per il gene TM4SF2 e successivamente indagate le loro reazioni. La mutazione del gene comporta un malfunzionamento nelle comunicazioni nervose e l'alterata attività del recettore per il glutammato. Una serie di test comportamentali condotti sugli animali, hanno poi mostrato difetti in diverse funzioni cognitive, come il riconoscimento di oggetti e l'orientamento spaziale. "Tale proteina è essenziale per regolare l'attività di un recettore per il glutammato, indispensabile per il corretto funzionamento dei neuroni", afferma Maria Passafaro. "Negli animali in studio sono stati riscontrati difetti funzionali nell'ippocampo, un'area del cervello strettamente implicata nei processi di apprendimento e memoria". 

Ad oggi non esiste alcuna terapia per la cura dei disturbi di tipo intellettivo, tuttavia, "gli esiti delle ricerche, suggeriscono che il trattamento con la molecola CX516, è in grado di potenziare l'attività del recettore per il glutammato e correggere i difetti neurologici evidenziati negli animali geneticamente modificati. Il recettore per il glutammato può quindi rappresentare un valido 'target' terapeutico nel trattamento dei difetti cognitivi, in pazienti affetti da mutazioni del gene TM4SF2", conclude la ricercatrice Cnr.

Roma, 15 ottobre 2017

La scheda

Chi: Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche di Milano (In-Cnr)

Che cosa: studio su disabilità intellettive causate da disturbo genetico, 'Pharmacological Modulation of AMPAR Rescues Intellectual Disability-Like Phenotype in Tm4sf2−/y Mice' (doi: 10.1093/cercor/bhx221)

CNR: malattie genetiche, la speranza di cura in un enzima

Descritto per la prima volta il sistema che controlla la funzionalità delle proteine alterate in alcune patologie genetiche come fibrosi cistica o morbo di Gaucher. 

Lo studio, condotto su piante di Arabidopsis thaliana, è stato realizzato in collaborazione con gli Istituti di scienze delle produzioni alimentari e di cristallografia del Cnr ed è pubblicato su Pnas. 

La regolazione di questi enzimi potrebbe aprire la strada a nuove terapie.

Per alcune malattie genetiche come fibrosi cistica o morbo di Gaucher, la speranza potrebbe arrivare dalla regolazione dell’enzima che controlla alcune proteine alterate in queste malattie. A sostenerlo uno studio a cui hanno partecipato l’Istituto di scienze delle produzioni alimentari (Ispa) unità di Lecce e l’Istituto di cristallografia sede di Bari (Ic) del Consiglio nazionale delle ricerche. Il lavoro, pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (Pnas), è stato coordinato da Nicole Zitzmann e Pietro Roversi del Dipartimento di biochimica dell’Università di Oxford.

“Circa il 20% delle proteine presenti nelle cellule eucariotiche (caratteristiche degli organismi multicellulari) sono glicoproteine, essenziali per molti processi vitali come la risposta immunitaria, la comunicazione cellulare e il metabolismo”, spiega Angelo Santino, ricercatore Ispa-Cnr. “La funzionalità delle glicoproteine dipende da un sofisticato sistema biologico di ‘controllo qualità’ che sovrintende al corretto ripiegamento e alla corretta destinazione finale delle proteine stesse nella cellula. Con questo studio abbiamo descritto per la prima volta la struttura completa di uno dei principali componenti di questo sistema di controllo, l’enzima Udp-glucosio glucosil transferasi (Uggt). Conoscendo la struttura dell’enzima sarà possibile individuare in futuro nuove molecole in grado di modularne l’attività”.

Questa scoperta comporta l’apertura di nuovi scenari terapeutici per il trattamento di alcune malattie. “La modulazione di enzimi come Uggt potrebbe rappresentare un’opportunità di cura per molte patologie genetiche caratterizzate da mutazioni associate al malripiegamento di glicoproteine, come la fibrosi cistica o il morbo di Gaucher”, prosegue Dritan Siliqi dell’Ic-Cnr. “Non è detto che ad una glicoproteina mal ripiegata sia sempre associata una completa perdita di funzionalità e la modulazione degli enzimi del sistema di controllo potrebbe consentire alle proteine parzialmente mal ripiegate il raggiungimento della loro destinazione finale in cellula e il ripristino, almeno parziale, dell’attività biologica”.

“La ricerca è stata condotta su piante di Arabidopsis thaliana, un modello di riferimento per lo studio di processi biologici conservati anche nell’uomo”, conclude Lucia Marti dell’Ispa-Cnr. “Nel nostro laboratorio sono disponibili piante di Arabidopsis mutate che non possiedono l’enzima Uggt. Queste piante costituiscono un utile modello per saggiare l’effetto di nuove molecole a potenziale azione farmacologica prima della sperimentazione su modelli animali ben più costosi e con limitazioni etiche”. 

Roma, 8 settembre 2017

La scheda:

Chi: Istituto di scienze delle produzioni alimentari del Cnr (unità di Lecce); Istituto di cristallografia del Cnr (unità di Bari);Dipartimento di biochimica dell’Università di Oxford, Diamond Light Source and Research Complex at Harwell, Didcot (Uk).

Che cosa: descritta la struttura di un enzima che controlla le glicoproteine alterate in patologie genetiche. Pubblicato su Pnas Usa. 'Interdomain conformational flexibility underpins the activity of Uggt, the eukaryotic glycoprotein secretion checkpoint' Roversi P, Marti L, Caputo AT, Alonzi DS, Hill JC, Dent KC, Kumar A, Levasseur MD, Lia A, Waksman T, Basu S, Soto Albrecht Y, Qian K, McIvor JP, Lipp CB, Siliqi D, Vasiljević S, Mohammed S, Lukacik P, Walsh MA, Santino A, Zitzmann N. 2017 Aug 8;114(32):8544-8549. doi: 10.1073/pnas.1703682114.

I segnali che predicono lo sviluppo della demenza

La difficoltà nello svolgere attività quotidiane più complesse del semplice lavarsi e vestirsi, come maneggiare il denaro o cucinare, rivela con otto anni di anticipo lo sviluppo della demenza nei soggetti affetti da lieve deficit cognitivo. 

Lo ha evidenziato uno studio condotto dall’In-Cnr e dall’Università di Firenze e coordinato dall’Istituto superiore di sanità. 

La ricerca è stata pubblicata sul Journal of Alzheimer’s Disease.


In persone affette da deficit cognitivo lieve (Mci-Mild Cognitive Impairment), il manifestarsi di difficoltà nell’esecuzione delle attività quotidiane più complesse consente di predire lo sviluppo di demenza con un anticipo di otto anni.  

È quanto emerge da uno studio condotto nell’ambito del progetto Ilsa (Italian Longitudinal Study on Aging), da Antonio Di Carlo dell'Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche (In-Cnr) e Domenico Inzitari dell’Università di Firenze, su 2.400 ultrasessantacinquenni, rappresentativi della popolazione anziana in Italia. La ricerca, coordinata da Emanuele Scafato dell'Istituto superiore di sanità, è stata pubblicata sul Journal of Alzheimer’s Disease. 

“La vita quotidiana presuppone lo svolgimento di attività elementari, quali lavarsi, vestirsi, alimentarsi, e di attività più complesse, definite strumentali, come usare il telefono, fare acquisti, preparare il cibo, effettuare le pulizie domestiche, utilizzare i mezzi di trasporto, maneggiare il denaro, assumere autonomamente eventuali terapie”, spiega Di Carlo. 

“La ricerca ha dimostrato che avere problemi nelle seconde, le più complesse, permette di predire lo sviluppo di demenza in chi è affetto da Mci, e questo indipendentemente dall’età, dal sesso e dalla presenza di altre malattie”.

Lo studio ha inoltre individuato un legame tra il numero di attività strumentali che creano problemi e lo sviluppo della demenza. “Incontrare difficoltà in una sola delle attività complesse raddoppia il rischio di demenza, mentre se le attività interessate sono più di quattro il rischio aumenta di nove volte nei successivi otto anni”, chiarisce il ricercatore dell’In-Cnr.

Lo studio Ilsa, che ha affrontato per primo a livello nazionale le problematiche relative all'invecchiamento e alle condizioni di salute degli over 65 italiani, ha fornito stime sulla frequenza della demenza nel nostro Paese. 

“In Italia le persone affette da questa patologia sono circa 700 mila e circa 150 mila i nuovi casi ogni anno; gli ultrasessantacinquenni affetti da deficit cognitivo lieve sono circa tre milioni: un anziano su quattro. Per loro il rischio di demenza è significativamente superiore rispetto agli anziani con funzioni cognitive normali”, conclude Di Carlo. 

“Questa ricerca fornisce informazioni utili per la messa a punto di interventi di prevenzione e trattamento, contribuendo così a ridurre i rilevanti costi umani, sociali ed economici di questa malattia”.

Roma, 15 settembre 2016

La scheda

Chi: Istituto di neuroscienze del Cnr di Firenze, Università di Firenze, Istituto superiore di sanità

Che cosa: Studio sulla possibilità di predire con anticipo di 8 anni lo sviluppo della demenza in soggetti affetti da Mci. 
La ricerca è pubblicata sul Journal of Alzheimer’s Disease.

Tumore alla cervice, più facile prevenirlo

Grazie alla combinazione tra un microscopio ottico a scansione a campo vicino e un laser a elettroni liberi a raggi infrarossi, sarà possibile studiare nel dettaglio i primi sintomi che colpiscono le donne affette da questa malattia. Lo studio condotto dall’Ism-Cnr di Roma Tor Vergata assieme a un gruppo di ricercatori inglesi è stato pubblicato su Scientific Reports

Il tumore alla cervice è il secondo tipo più diffuso di cancro tra le donne, subito dopo quello alla mammella, ed è tra le maggiori cause di mortalità femminile. Alla base della malattia, un aumento della sintesi di proteine, lipidi e acidi nucleici, pre-condizione per la rapida proliferazione delle cellule tumorali. Per studiare nel dettaglio come captare precocemente questi primi segni, un gruppo di ricerca italo-britannico, che coinvolge l’Istituto di struttura della materia del Consiglio nazionale delle ricerche (Ism-Cnr) di Roma Tor Vergata, ha impiegato per la prima volta presso Daresbury (Inghilterra) lo Scanning near-field optical microscopy (Snom), un microscopio ottico a scansione a campo vicino, insieme con un Infrared free electron laser (Ir-Fel), un laser a elettroni liberi a raggi infrarossi. La ricerca è pubblicata su Scientific Reports.

“Siamo riusciti a dimostrare che la combinazione del microscopio con il laser a raggi infrarossi permette di distinguere il tessuto sano da quello dove è presente il carcinoma fin dal primissimo insorgere della malattia e fornisce informazioni chimiche importanti per il rilevamento di anomalie delle cellule del collo dell’utero e per la diagnosi del cancro a risoluzioni spaziali anche minime, oltre gli 0.2 micron”, spiega Antonio Cricenti, ricercatore di Ism-Cnr. “La tecnica Snom-Ir-Fel, di estrema precisione, può essere utilizzata per identificare la posizione all’interno delle cellule di biomarcatori, molecole che permettono di individuarle e isolarle, portando ad una maggiore comprensione dello sviluppo del cancro e consentendo di identificare le esatte posizioni nelle quali agire con la terapia”.

Le capacità dello strumento, però, non si fermano qui. “Il microscopio Snom, sviluppato presso l’Ism-Cnr di Roma Tor Vergata, è stato incorporato anche ad un microscopio ottico invertito, che utilizza una sorgente di luce dall’alto anziché dal basso come nel consueto microscopio, per individuare cellule specifiche di interesse sul campione. La combinazione delle due tecnologie ha permesso allo Snom di scansionare e ottenere le immagini delle cellule cervicali catturate dal microscopio invertito”, conclude il ricercatore.

Il progetto, finanziato in Gran Bretagna dal Science and Technology Facilities Council (Stfc) negli ultimi cinque anni, sarà presto seguito da una nuova programmazione, appena approvata dall’Engineering and Physical Sciences Research Council (Epsrc), indirizzata alla costruzione di un’altra sorgente infrarossi.

Roma, 11 agosto 2016           

La scheda

Chi: Istituto di struttura della materia del Consiglio nazionale delle ricerche di Roma Tor Vergata

Che Cosa: Scoperta la possibilità di unire il microscopio ottico a scansione a campo vicino e il laser a elettroni liberi a raggi infrarossi per osservare l’insorgere di cellule tumorali nella cervice e ottenere immagini delle stesse. Imaging cervical cytology with scanning near-field optical microscopy (Snom) coupled with an Ir-Fel http://www.nature.com/articles/srep29494

CNR: il destino della cellula analizzato al computer

Una ricerca condotta con la collaborazione dell’Istituto di analisi dei sistemi ed informatica del Consiglio nazionale delle ricerche propone un modello dinamico e predittivo di cellule di lievito che fornisce per la prima volta una visione a tutto tondo dei differenti eventi molecolari alla base del destino cellulare: dinamica che contraddistingue cellule sane, ma anche tumorali. Un primo passo verso lo sviluppo di attività applicative su modelli cellulari umani. Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications

Un nuovo modello matematico descrive e predice la dinamica degli eventi molecolari che regolano il destino cellulare. La ricerca condotta dall’Istituto di analisi dei sistemi ed informatica Antonio Ruberti del Consiglio nazionale delle ricerche (Iasi-Cnr) di Roma, in collaborazione con le Università dell’Aquila e di Milano Bicocca, quest’ultima consorziata con lo Iasi-Cnr nell’Infrastruttura di ricerca Sysbio.it, chiarisce come e quando una cellula passa da uno stato di quiescenza ad un’attiva proliferazione. Caratteristica che – come è noto - contraddistingue cellule sane, ma anche tumorali, che sfuggono al normale controllo dei meccanismi di divisione cellulare. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature Communications, fornisce per la prima volta una visione a 360 gradi di tale processo sfruttando un approccio multidisciplinare che integra dati biologici con modelli matematici e analisi computazionale. 

“Il modello che proponiamo”, spiega Pasquale Palumbo dello Iasi-Cnr, “ha la peculiarità di essere dinamico e unificante, in quanto riesce a racchiudere in una cellula intera molti e diversi dati raccolti attraverso esperimenti differenti. La divisione cellulare è un processo complesso che coinvolge oltre duecento geni, i quali vengono accesi simultaneamente in un intervallo di tempo relativamente breve. Con il nostro studio abbiamo dimostrato che nelle cellule di lievito Saccharomyces cerevisiae, tra i modelli più utilizzati di cellula eucariotica, dotata cioè di una precisa compartimentazione interna dei suoi principali componenti, è la modificazione di una singola proteina a svolgere un ruolo determinante”.

La modificazione della proteina e l’accensione dei geni “si succedono in una sequenza temporale coerente e prevedibile”, prosegue il ricercatore. “Nel caso di studio, a regolare l’espressione genica alla base della duplicazione del DNA e, di conseguenza, a influenzare la massa critica cellulare al momento del passaggio dalla fase quiescente a quella dinamica, la cosiddetta fase G₁, è la proteina chiamata Whi5. Il modello proposto, però, è anche predittivo, come attestano i risultati ottenuti su cellule di lievito mutate nella proteina Whi5, oltre che quelli estrapolati dalla recente letteratura scientifica e riprodotti attraverso analisi di simulazione”. 

“Questo lavoro”, conclude Lilia Alberghina dell’Università di Milano Bicocca, “rappresenta il primo tassello di un progetto più ampio che ispira la mission di Sysbio.it: promuovere la realizzazione di un modello a cellula intera, in cui eventi molecolari in genere, in questo caso la divisione cellulare, si incastrano all’interno di una struttura modulare che contiene le diverse attività cellulari. Un modello di questo tipo sarebbe di grande stimolo per acquisire nuove conoscenze sulla risposta cellulare in diverse condizioni fisiologiche e patologiche da estendere allo sviluppo di attività applicative anche per cellule umane”.               

Roma, 11 luglio 2016

La Scheda

Chi: Istituto di analisi dei sistemi ed informatica 'Antonio Ruberti' (Iasi-Cnr), Università di Milano Bicocca e dell’Aquila, Sysbio.it Infrastruttura di ricerca.

Che cosa: Un modello dinamico e predittivo, elaborato sulla base di un approccio multidisciplinare, fornisce una visione a tutto tondo dei meccanismi molecolari della divisione cellulare nell’organismo modello lievito. 'Whi5 phosphorylation embedded in the G1/S network dynamically controls critical cell size and cell fate', Palumbo P, Vanoni M, Cusimano V, Busti S, Marano F, Manes C, Alberghina L. Nat. Commun. 7: 113272. doi: 10.1038/ncomms11372 (2016).

Cnr: trovato nuovo ruolo per la proteina p53 nel metabolismo dei tumori

Svelato da ricercatori dell’Ieos-Cnr di Napoli e dell’Università di Salerno il ruolo della proteina p53 nell’eccessiva proliferazione di alcuni tipi di cellule tumorali. Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell Death & Disease, individua nuovi possibili bersagli terapeutici.

Ricercatori dell’Istituto per l’endocrinologia e l’oncologia 'Gaetano Salvatore' del Consiglio nazionale delle ricerche (Ieos-Cnr) di Napoli e dell’Università di Salerno hanno scoperto che la proteina p53, già nota per essere coinvolta nello sviluppo delle neoplasie, regola la via metabolica del mevalonato (fondamentale per la proliferazione cellulare) la cui produzione incontrollata è stata associata a diversi tipi di tumori: carcinomi mammario, polmonare ed epatico, linfomi, leucemie e tumori cerebrali quali i glioblastomi. Il lavoro, pubblicato sulla rivista Cell Death & Disease, potrebbe favorire l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici.

“Esistono oncogeni ed oncosoppressori, geni normalmente presenti nel nostro DNA che regolano numerose funzioni cellulari e che sono coinvolti nella trasformazione neoplastica, cioè da cellule ‘normali’ a tumorali, quando subiscono mutazioni perdendo la loro corretta funzionalità”, spiega Chiara Laezza dell’Ieos-Cnr, che ha coordinato il gruppo di ricerca insieme a Maurizio Bifulco, presidente della facoltà di Farmacia e Medicina dell’Università di Salerno. 

“Tra questi, il fattore trascrizionale p53, originariamente noto come oncosoppressore, è certamente uno dei più importanti, perché quando subisce mutazioni non solo perde la sua attività soppressiva sul tumore ma acquisisce nuove funzioni oncogeniche, ovvero in grado di sostenere i diversi aspetti del processo di cancerogenesi tra cui un’alterata attività metabolica. In particolare, il nostro studio si è concentrato sulla regolazione da parte di p53 dell’espressione di alcuni enzimi del metabolismo del mevalonato nel glioblastoma multiforme, un tumore cerebrale altamente aggressivo”.

Nel processo tumorale le cellule proliferano in maniera incontrollata, anche in condizioni sfavorevoli alla sopravvivenza. “Questo accade a causa di uno squilibrio nel metabolismo del mevalonato che fornisce quelle molecole, come colesterolo e isoprenoidi, indispensabili per alimentare la crescita cellulare e che nelle cellule normali risulta invece finemente regolato da meccanismi di controllo. 

Nelle cellule normali, a regolare il metabolismo sono altri fattori trascrizionali”, precisa Maurizio Bifulco, “mentre abbiamo osservato che l’attività regolatrice di p53 si esplica principalmente nel compartimento tumorale. In particolare, p53 è capace di legarsi a regioni specifiche dei promotori dei geni di diversi enzimi, attivandone la trascrizione: questi risultati rivelano un nuovo e più ampio ruolo di p53 nella biologia umana. Una migliore comprensione dei processi che regolano la via metabolica del mevalonato nelle cellule neoplastiche potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici”, conclude Bifulco.

Roma, 9 novembre 2015