CNR: disabilità intellettive, un possibile approccio

Le disabilità intellettive sono spesso causate da difetti genetici. 

Un recente studio dell'Istituto di neuroscienze del Cnr di Milano, ha dimostrato che negli affetti dalla mutazione del gene TM4SF2, l'azione di una particolare molecola è in grado di migliorare l'attività cerebrale, favorendo il corretto transito cellulare del neurotrasmettitore glutammato. 

Il lavoro pubblicato su Cerebral Cortex.

I disordini dello sviluppo intellettivo si manifestano durante i primi anni di vita, provocando deficit cognitivi nell'ambito della socializzazione e delle capacità pratiche. Le cause più frequenti legate all'insorgenza di queste patologie sono i disturbi genetici, tra cui, le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X, come quelle che riguardano il gene TM4SF2. Questo gene reca l'informazione necessaria per la produzione della proteina TSPAN7, in assenza della quale vengono alterati numerosi processi cellulari, provocando squilibri intellettivi nella popolazione degli affetti.

Per esaminare la funzione di questa proteina, Luca Murru e Maria Passafaro dell'Istituto di neuroscienze del Cnr di Milano (In-Cnr), hanno condotto uno studio, pubblicato su Cerebral Cortex, utilizzando il topo come modello sperimentale. Sono stati generati animali mutanti per il gene TM4SF2 e successivamente indagate le loro reazioni. La mutazione del gene comporta un malfunzionamento nelle comunicazioni nervose e l'alterata attività del recettore per il glutammato. Una serie di test comportamentali condotti sugli animali, hanno poi mostrato difetti in diverse funzioni cognitive, come il riconoscimento di oggetti e l'orientamento spaziale. "Tale proteina è essenziale per regolare l'attività di un recettore per il glutammato, indispensabile per il corretto funzionamento dei neuroni", afferma Maria Passafaro. "Negli animali in studio sono stati riscontrati difetti funzionali nell'ippocampo, un'area del cervello strettamente implicata nei processi di apprendimento e memoria". 

Ad oggi non esiste alcuna terapia per la cura dei disturbi di tipo intellettivo, tuttavia, "gli esiti delle ricerche, suggeriscono che il trattamento con la molecola CX516, è in grado di potenziare l'attività del recettore per il glutammato e correggere i difetti neurologici evidenziati negli animali geneticamente modificati. Il recettore per il glutammato può quindi rappresentare un valido 'target' terapeutico nel trattamento dei difetti cognitivi, in pazienti affetti da mutazioni del gene TM4SF2", conclude la ricercatrice Cnr.

Roma, 15 ottobre 2017

La scheda

Chi: Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche di Milano (In-Cnr)

Che cosa: studio su disabilità intellettive causate da disturbo genetico, 'Pharmacological Modulation of AMPAR Rescues Intellectual Disability-Like Phenotype in Tm4sf2−/y Mice' (doi: 10.1093/cercor/bhx221)

Malattie genetiche ereditarie, l'analisi preimpianto diventa "su misura": ProCrea presenta il protocollo per non trasmettere le patologie ai figli

Il centro di Medicina della riproduzione di Lugano è in grado di tarare l'analisi su una singola mutazione genetica responsabile di una delle 8.000 malattie monogeniche conosciute

Una diagnosi specifica per ciascuna delle circa 8.000 malattie monogeniche ereditarie conosciute. Non è fantascienza, ma quanto ha sviluppato il centro di Medicina della riproduzione ProCrea di Lugano. 

Attraverso il proprio laboratorio di genetica molecolare ProcreaLab, ha accreditato una metodica per l'analisi di studio familiare in grado di intervenire anche nei casi estremamente rari, per evitare che i genitori possano trasmettere la malattia di cui sono portatori sani ai loro figli.

«Parliamo non solamente di patologie come fibrosi cistica, sindrome dell'X fragile o talassemia, che sono tra le malattie monogeniche più diffuse, ma anche - e soprattutto - di malattie che hanno un'incidenza ancora più rara come possono essere Sindrome di Gaucher, atrofia del nervo ottico, malattia di Kennedy e Duchenne, neurofibromatosi, paraganglioma e difetto di Cobalamina C, solo per citarne alcune. Sono tutte malattie monogeniche ereditarie, fortemente invalidanti che in alcuni casi possono portare anche al decesso», spiega la dottoressa Giuditta Filippini, direttore del laboratorio ProcreaLab.

Anche se definite come rare, le malattie monogeniche interessano in Italia quasi due milioni di persone, il 70 per cento sono bambini in età pediatrica (fonte rete Orphanet), con circa 19mila nuovi casi ogni anno. 

Le circa 8.000 malattie monogeniche indicate dal catalogo OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man -, sono responsabili del 18% dei ricoveri pediatrici e del 20% della mortalità infantile.

Procrea, che da anni conduce un'intensa attività clinica e di ricerca in ambito genetico e vanta l'unico laboratorio tra Svizzera e Italia ad aver accreditato secondo la norma internazionale 15189 il processo di analisi per l'intera diagnosi preimpianto delle malattie monogeniche, ha avuto casi di patologie estremamente rare.  
«Circa una coppia ogni dieci tra quante si rivolgono al nostro centro presenta una situazione di questo tipo», continua la dottoressa Giuditta Filippini. 

«Questo perché la specializzazione raggiunta ci permette di intervenire per evitare che i figli possano riportare la stessa malattia riscontrata nei genitori». Nella maggior parte dei casi le coppie che si presentano in ProCrea hanno un vissuto molto particolare: a loro la malattia è già stata diagnosticata perché hanno avuto un figlio con la stessa malattia o hanno dovuto affrontare un aborto terapeutico. «Sono situazioni non semplici che gli stessi genitori non vogliono più affrontare», aggiunge. 

«Identificata la mutazione genetica che provoca la patologia, con il nostro lavoro arriviamo impiantare attraverso un percorso di fecondazione assistita solamente l'embrione sano, quello che non riporta la medesima mutazione».

Il protocollo indicato da ProCrea prevede il primo colloquio della coppia con il ginecologo e con il genetista. «È un momento fondamentale: verifichiamo con la coppia la presenza tra i parenti della medesima malattia per arrivare ad un setup familiare», prosegue il direttore di ProcreaLab. 

«Quindi procediamo con la raccolta dei campioni di Dna della coppia e di eventuali familiari attraverso una normale prelievo di sangue. Questo ci permette di preparare l'analisi specifica da fare per il singolo caso. Si tratta di una procedura particolarmente complessa che richiede dai 2 ai 3 mesi di tempo. Quindi la coppia può iniziare in percorso di fecondazione assistita e l'analisi sviluppata servirà per individuare l'embrione sano. È un protocollo che viene attivato nei soli casi di una diagnosi precisa della malattia specifica».

ProCrea - Con una lunga esperienza nel campo della medicina della riproduzione, ProCrea è il maggiore centro di fertilità della Svizzera ed è un polo di riferimento internazionale. 
ProCrea è composto da un'équipe professionale di medici, biologi e genetisti specialisti in fisiopatologia della riproduzione. 
Unico centro svizzero ad avere al suo interno un laboratorio accreditato di genetica molecolare, ProCrea esegue analisi genetiche per lo studio dell'infertilità con tecniche d'avanguardia. 
La sede principale è a Lugano in via Clemente Maraini, 8.

Atrofia muscolare spinale, svolta epocale: Aifa approva farmaco Spinraza

Ieri sera la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale: via libera alla commercializzazione di Spinraza

ATROFIA MUSCOLARE SPINALE, DALLA RICERCA AL PROGRESSO

SÌ DELL'AIFA A NUOVO FARMACO: «SVOLTA EPOCALE»

Commozione e gioia per Famiglie Sma: «Continuate a donare al 45521 per riaccendere la speranza di migliaia di pazienti. 

L'appello di Zalone: #facciamolotutti. Sabato e domenica in 100 piazze italiane la Scatola dei sogni 2017»

Spinraza, via libera dell'Aifa per la commercializzazione del nuovo farmaco: ieri sera è arrivata la notizia tanto attesa. Ed è giunta in piena campagna donazioni, a dimostrazione che la direzione intrapresa da Famiglie Sma è quella che può davvero cambiare il futuro di migliaia di pazienti, soprattutto bambini.

Proprio mentre il numero solidale 45521 (attivo fino al 9 ottobre), grazie allo spot di Checco Zalone fa il giro del web per dire "stop" all'atrofia muscolare spinale e ampliare la somministrazione della terapia nusinersen – da novembre 2016 effettuata in Italia per via compassionevole su 130 piccoli pazienti -l'Agenzia nazionale del Farmaco pubblica in Gazzetta ufficiale il risultato dell'iter avviato "per assicurare i requisiti di sicurezza ed efficacia" alla molecola che cambia il quadro clinico della patologia,autorizzando la sua immissione sul mercato per tutte le forme di Sma.

«Il percorso di valutazione della Commissione tecnico scientifica Aifa, supportata da un gruppo di esperti dell'Istituto Superiore di Sanità – commenta Daniela Lauro, presidente della Onlus nata per dar voce ai genitori dei bambini affetti dalla malattia genetica rara e spesso fatale - segue la strada intrapresa dall'agenzia statunitense Food and Drug Administration (FDA), che dallo scorso dicembre ha approvato Spinraza quale trattamento ufficiale per la Sma. 

La commozione e la gioia in questo momento sono indescrivibili: questo è davvero un momento storico nella lotta contro la malattia genetica rara che fino ad oggi ha mietuto indisturbata innumerevoli vittime in tutto il mondo.

Tra qualche settimana le fiale saranno disponibili negli ospedali e verranno rese note le modalità d'accesso alla terapia».

L'effetto di Spinraza è stato dimostrato con uno studio clinico globale randomizzato condotto su 121 pazienti, che hanno ricevuto l'iniezione del farmaco nel fluido che circonda il midollo spinale (il cosiddetto liquido cefalorachidiano): il trial ha valutato la percentuale di pazienti con miglioramento dello sviluppo motorio, come il controllo della testa, la capacità di sedersi, di calciare, rotolarsi, strisciare, stare in piedi e camminare.

«Anche se i dati non sono ancora ufficiali – continua Lauro – nel nostro Paese i bambini che hanno avviato le infusioni attraverso il programma esteso di accesso al farmaco salvavita (Eap), hanno ottenuto risultati davvero incoraggianti, mostrando tangibili segni di miglioramento sotto il profilo motorio, laddove è emerso un maggior controllo dei muscoli della testa e dei movimenti degli arti. Spinraza riesce a compensare la necessità di una ventilazione permanente e a prevenire la morte nei bambini».

Adesso per poter beneficiare del trattamento e avviare la cura per tutti coloro che ne faranno richiesta, occorre l'aiuto di tutti: «Con le donazioni – conclude Lauro – potremo ampliare il target di pazienti, potenziare il personale medico, supportare le famiglie negli spostamenti ed estendere il raggio d'azione, implementando il numero di centri specializzati». 

La campagna di Famiglie Sma nei prossimi giorni sarà anche on the road: sabato 30 settembre e domenica 1 ottobre, infatti, i volontari e i bambini scenderanno in piazza con il gadget la "Scatola dei sogni 2017", 500 grammi di pasta di grano duro che anche quest'anno porteranno in tutte le case il simbolo dell'associazione: la farfalla. I banchetti saranno presenti in oltre 100 piazze in tutt'Italia (la mappa su http://www.famigliesma.org/donaci-il-tuo-tempo/).

Mercoledì 11 ottobre, a Milano, alle ore 11.30, presso lo Spazio Dream Factory (Corso Garibaldi 117) Biogen Italia terrà una conferenza stampa per illustrare gli aspetti tecnico-scientifici della terapia.

CNR: malattie genetiche, la speranza di cura in un enzima

Descritto per la prima volta il sistema che controlla la funzionalità delle proteine alterate in alcune patologie genetiche come fibrosi cistica o morbo di Gaucher. 

Lo studio, condotto su piante di Arabidopsis thaliana, è stato realizzato in collaborazione con gli Istituti di scienze delle produzioni alimentari e di cristallografia del Cnr ed è pubblicato su Pnas. 

La regolazione di questi enzimi potrebbe aprire la strada a nuove terapie.

Per alcune malattie genetiche come fibrosi cistica o morbo di Gaucher, la speranza potrebbe arrivare dalla regolazione dell’enzima che controlla alcune proteine alterate in queste malattie. A sostenerlo uno studio a cui hanno partecipato l’Istituto di scienze delle produzioni alimentari (Ispa) unità di Lecce e l’Istituto di cristallografia sede di Bari (Ic) del Consiglio nazionale delle ricerche. Il lavoro, pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (Pnas), è stato coordinato da Nicole Zitzmann e Pietro Roversi del Dipartimento di biochimica dell’Università di Oxford.

“Circa il 20% delle proteine presenti nelle cellule eucariotiche (caratteristiche degli organismi multicellulari) sono glicoproteine, essenziali per molti processi vitali come la risposta immunitaria, la comunicazione cellulare e il metabolismo”, spiega Angelo Santino, ricercatore Ispa-Cnr. “La funzionalità delle glicoproteine dipende da un sofisticato sistema biologico di ‘controllo qualità’ che sovrintende al corretto ripiegamento e alla corretta destinazione finale delle proteine stesse nella cellula. Con questo studio abbiamo descritto per la prima volta la struttura completa di uno dei principali componenti di questo sistema di controllo, l’enzima Udp-glucosio glucosil transferasi (Uggt). Conoscendo la struttura dell’enzima sarà possibile individuare in futuro nuove molecole in grado di modularne l’attività”.

Questa scoperta comporta l’apertura di nuovi scenari terapeutici per il trattamento di alcune malattie. “La modulazione di enzimi come Uggt potrebbe rappresentare un’opportunità di cura per molte patologie genetiche caratterizzate da mutazioni associate al malripiegamento di glicoproteine, come la fibrosi cistica o il morbo di Gaucher”, prosegue Dritan Siliqi dell’Ic-Cnr. “Non è detto che ad una glicoproteina mal ripiegata sia sempre associata una completa perdita di funzionalità e la modulazione degli enzimi del sistema di controllo potrebbe consentire alle proteine parzialmente mal ripiegate il raggiungimento della loro destinazione finale in cellula e il ripristino, almeno parziale, dell’attività biologica”.

“La ricerca è stata condotta su piante di Arabidopsis thaliana, un modello di riferimento per lo studio di processi biologici conservati anche nell’uomo”, conclude Lucia Marti dell’Ispa-Cnr. “Nel nostro laboratorio sono disponibili piante di Arabidopsis mutate che non possiedono l’enzima Uggt. Queste piante costituiscono un utile modello per saggiare l’effetto di nuove molecole a potenziale azione farmacologica prima della sperimentazione su modelli animali ben più costosi e con limitazioni etiche”. 

Roma, 8 settembre 2017

La scheda:

Chi: Istituto di scienze delle produzioni alimentari del Cnr (unità di Lecce); Istituto di cristallografia del Cnr (unità di Bari);Dipartimento di biochimica dell’Università di Oxford, Diamond Light Source and Research Complex at Harwell, Didcot (Uk).

Che cosa: descritta la struttura di un enzima che controlla le glicoproteine alterate in patologie genetiche. Pubblicato su Pnas Usa. 'Interdomain conformational flexibility underpins the activity of Uggt, the eukaryotic glycoprotein secretion checkpoint' Roversi P, Marti L, Caputo AT, Alonzi DS, Hill JC, Dent KC, Kumar A, Levasseur MD, Lia A, Waksman T, Basu S, Soto Albrecht Y, Qian K, McIvor JP, Lipp CB, Siliqi D, Vasiljević S, Mohammed S, Lukacik P, Walsh MA, Santino A, Zitzmann N. 2017 Aug 8;114(32):8544-8549. doi: 10.1073/pnas.1703682114.